Алисса Милано, можно сказать, выросла как звезда в комедии «Кто босс?» («Who's the Boss»). 8 лет она играла Саманту Мичелли, и именно эта героиня была любимицей публики. После завершения шоу в 1992 году она продолжила развивать свой талант, работая как на большом, так и на маленьком, экране.
После двух сезонов игры Дженнифер Манчиси в хитовом сериале «Мерлоуз Плейз» («Melrose Place») Милано снова связалась со Spelling Television (с телевидением Аарона Спеллинга) и получила роль в телесериале «Зачарованные» («Charmed»). Алисса снялась с такими звездами как Шеннен Доэрти и Холли Мэри Комбс, как одна из сестер, живущих в Сан-Франциско и однажды обнаруживших, что они ведьмы. «Зачарованные» на канале The WB имеет высочайший рейтинг. Сейчас она продолжает съемки в 7-ом сезоне сериала вместе с Холли Мэри Комбс и Роуз МакГоуэн.
Милано снялась в таких знаменитых и высокорейтинговых фильмах, как “Золотой натиск» («Gold Rush»), который выступает как часть «Замечательного мира Уолта Диснея» («The Wonderful World of Disney»). Также для ABC Алисса снялась в фильмах «Отважные на Аляске» («To Brave Alaska») и «Заместитель» («The Surrogate»), а для Showtime Network Милано появилась в «Признания женского общества» («Confessions of a Sorority Girl») в эпизоде «Шоссе мятежника» («Rebel Highway»), режиссером которого стал Ули Эдел. Ее также можно увидеть в «Объект любви: Буттафиоко/История Фишера» («Casualty of Love: The Buttafuoco/Fisher Story») вместе с Эмми Фишер, и в фильмах HBO «Конфликт интересов» («Conflict of Interest») и «Свечи во тьме» («Candles in the Dark»), режиссированных Максимилианом Шеллом.
Милано снялась в комедии «Хьюго Пул» («Hugo Pool»), которая вышла на экраны в 1997 году Sundance Film Festival. Режиссер Роберт Дауни, актерский состав – Шон Пенн, Малькольм МакДаувелл и Ричард Льюис. Этот фильм рассказывает о дне в жизни чистильщицы бассейнов, которую сыграла Алисса Милано.
Свой дебют в качество исполнительного директора Милано сделала в триллере «Число жертв», в котором сыграл Айс-Ти.
Другой фильм Алиссы снятый в компании Imagine Entertainment/Universal Pictures' feature «Страх» («Fear»), режиссер Джеймс Фолей. В этом психологическом триллере Милано играла с Риз Уизерспун и Марком Валбергом, ее героиню звали Марго, это семнадцатилетняя девушка, которая вовлечена в опасную фатальную историю о разъяснении отношений. Другие фильмы Милано: триллер «Двойной дракон» («Double Dragon»), «Где день заберет тебя» («Where the Day Takes You»), боевик «Коммандо» («Commando»), где она сыграла с Арнольдом Шварценеггером, и "Маленькая сестра" («Little Sister»).
Алисса получила роль в «Нежное предложение» («Tender Offer»), одноактовой пьесе, написанной Венди Вазерштайн. Еще один проект Алиссы «На протяжении всей ночи» («All Night Long») , режиссер Андре Грегори. И также первый музыкальный проект Милано – «Джейн Эйр» («Jane Eyre»). Она вернулась в театр в 1991 году, когда она появилась и спродюсировала «Бабочки свободны» («Butterflies are Free»).
Милано очень любит Интернет, она создала и постоянно редактирует свою страничку The Official Alyssa Milano Home Page. Она активно выступает за свои права и права других звезд в WWW.